4月22日，南昌大学食品科学与资源挖掘全国重点实验室聂启兴副研究员与北京大学等科研人员合作，在《细胞（Cell）》上发表题为“Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway”（肠道共生菌通过次级胆汁酸生物合成途径缓解代谢相关脂肪性肝炎）的研究论文（Research article）。聂启兴副研究员为文章共同第一作者（排名第一），南昌大学为通讯单位之一。

      肠道共生菌与宿主之间互惠共生，密不可分，宿主体内的共生菌通过多种机制影响宿主生理与病理生理状态，广泛参与多种疾病的调节过程，对于维持机体稳态至关重要。胆汁酸是介导宿主与肠道微生物对话的关键信号分子，通过调控FXR、TGR5、VDR等宿主受体影响宿主糖脂代谢和免疫应答等多种生理功能。除了传统的胆汁酸之外，近年来已有研究人员通过反向代谢组等方法发现肠道菌能够产生一系列24位羧基修饰的新型胆汁酸。然而，由于粪便成分复杂、胆汁酸质谱碎片信息少，通过传统的质谱碎片离子相似性挖掘新型胆汁酸存在一定的局限。因此，是否能够构建更高效的菌源新型胆汁酸挖掘体系？是否存在其他的修饰方式以及生物合成途径？新型菌源胆汁酸是否具有特定的生理功能？因此，开发新的胆汁酸挖掘体系并研究其生理功能具有重要意义。

     研究团队基于胆酸炔基探针与肠道菌群孵育的代谢转化方式，结合点击化学以及含有叠氮基的ACER resin富集手段，获得了高浓度的胆酸探针代谢衍生物。进一步通过胆酸探针点击化学反应产物在非靶代谢组中特异性的特征峰（m/z 100.0761）以及子离子相似性快速定位新型的胆酸修饰方式，发现了一系列酰基化的菌源胆汁酸（甲酰化、乙酰化、丙酰化、丁酰化、乙醇酰化、丙二酰化，以及琥珀酰化）。通过发酵产物分离与有机合成，结合生物样本检测，发现其中琥珀酰化胆酸（3-sucCA）广泛存在于生物样本，并且与代谢相关脂肪性肝炎（MASH）进程呈显著的负相关性。

      研究团队通过菌株分离培养、菌株筛选、小鼠定植等实验明确了单形拟杆菌（Bacteroides uniformis）是3-sucCA的主要产生者，并通过基于CRISPR-Cas系统的厌氧菌基因敲除实验、近缘同属菌株过表达实验，以及纯酶体外酶促反应解析了3-sucCA的生物合成途径。随后的功能实验发现3-sucCA能够显著改善小鼠的MASH表型，且该效果依赖于肠道菌群。进一步的机制研究表明3-sucCA通过调控嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）的NagB酶活，增强A. muciniphila对葡萄糖的胺化与利用促进其生长，进而改善肠道屏障功能缓解MASH。

      本工作构建了一种全新的菌源胆汁酸挖掘体系，并发现一类新型的酰基化胆汁酸修饰形式。在此基础上，深入解析了3-sucCA的生物合成途径，并阐明了其通过调控肠道A. muciniphila菌改善MASH的机制，为未来新型菌源活性代谢物的挖掘以及代谢性疾病的干预调控提供了理论指导。

原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00350-7